La Commissione medico scientifica della Fondazione Telethon finanzia due progetti di ricerca sull’emofilia. Per un approfondimento sull’assegnazione dei fondi del bando 2014 è possibile consultare questa pagina: Telethon: speciale progetti finanziati 2014.In particolare sono stati finanziati i due seguenti progetti di ricerca.

1. Il primo progetto è coordinato dal dott. Mirko Pinotti, dell’Università di Ferrara, Dipartimento di Scienze della Vita e Biotecnologie per un importo totale di 270.300 Euro. Il progetto prevede la partecipazione come partner del dott. Franco Pagani dell’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology di Trieste.
2. Il secondo progetto è coordinato dalla dott.ssa Francesca Fallarino dell’Università di Perugia, Dipartimento di Medicina sperimentale per un importo totale di 132.600 Euro.

In attesa che i progetti siano inseriti nel motore della ricerca proponiamo un riassunto dei progetti.

Titolo del primo progetto. Development of a RNA-based therapeutic approach for Hemophilia B caused by exon-skipping mutations

Riassunto. In questo studio proponiamo un nuovo approccio terapeutico per la deficienza ereditaria di fattore IX (FIX) della coagulazione, conosciuta come emofilia B, una patologia legata al cromosoma X che colpisce 1 maschio su 35000. La terapia sostitutiva convenzionale, che consiste nel somministrare l’enzima mancante al paziente, pur prevenendo la grave sintomatologia emorragica, ha delle forti limitazioni. L’obiettivo del progetto è il ripristino dei livelli di fattore IX nelle forme gravi di malattia che sono causate da mutazioni che provocano errori nei processi di maturazione dell’Rna messaggero, la molecola “copia” del gene che verrà tradotta nella proteina corrispondente. La U1snRNA è una componente cruciale del macchinario che permette la maturazione dell’Rna messaggero ed è pertanto lo strumento terapeutico chiave del progetto. Recentemente, abbiamo sviluppato delle U1snRNA specifiche (EXSpeU1) e dimostrato in modelli cellulari che un’unica ExSpeU1 può correggere mutazioni differenti, estendendone significativamente l’applicabilità ai pazienti. In questo progetto proponiamo di creare ExSpeU1 ottimizzate che ripristinino i livelli di fattore IX e riducano il sanguinamento in modelli murini di emofilia B con questo tipo di mutazioni. Proponiamo anche una nuova efficiente metodologia per la creazione di modelli murini, che potrebbe essere utilizzata per esplorare altre strategie terapeutiche. La verifica di questo approccio sull’RNA in emofilia B, una malattia in cui sia l’approccio di terapia genica sostitutiva sia quello del ”DNA editing” sono stati largamente esplorati, completerebbe il pannello di metodi applicati ad una singola malattia genetica, consentendo dunque il confronto di vantaggi e svantaggi. È importante notare che la strategia tramite ExSpeU1 ripristinerebbe l’espressione del gene (quindi la produzione di fattore IX) solo nel tessuto trattato, non a livello sistemico, mantenendone la normale regolazione. Inoltre la piccola dimensione di ExSpeU1 permette l’inserimento della sequenza in qualsiasi vettore. Pertanto, le ExSpeU1 potrebbero rappresentare una importante opzione terapeutica per altre malattie monogeniche rare e/o orfane in cui la terapia genica sostitutiva è difficilmente approcciabile.

Titolo del secondo progetto:Installing FVIII-specific tolerance in hemophilia A via tryptophan catabolites and aryl hydrocarbon receptor (AhR)

Riassunto: L’emofilia è una malattia ereditaria dovuta a un difetto della coagulazione del sangue, il processo attraverso cui, in caso di lesioni ai vasi sanguigni, il sangue forma un “tappo” che ne impedisce la fuoriuscita. Un controllo adeguato degli episodi emorragici nei pazienti con emofilia A grave richiede una terapia sostitutiva con la proteina fattore VIII (FVIII). Un grosso svantaggio di questa terapia, che consiste nel somministrare ai pazienti il fattore di coagulazione VIII per impedire le emorragie, è la possibile comparsa nel paziente di anticorpi contro FVIII che inibiscono (per questo sono detti anticorpi inibitori) l’azione terapeutica della molecola. A causa di ciò, lo sviluppo di nuove strategie finalizzate a prevenire o sopprimere la formazione di anticorpi inibitori rappresentano una priorità nel trattamento di pazienti emofilici. Sulla base dei nostri risultati e di quelli di altri gruppi di ricerca nel campo dell’immunotolleranza, crediamo che il recettore AhR possa essere uno dei più promettenti target farmacologici nell’evitare o bloccare la formazione dell’inibitore. Lo scopo di questo progetto è quello di mettere in luce il ruolo di un gruppo di molecole non tossiche in grado di legarsi al recettore AhR con lo scopo di impedire la formazione di anticorpi inibenti il FVIII in modelli sperimentali di emofilia. Gli studi qui proposti possono in definitiva spianare la strada verso nuovi approcci terapeutici nell’uomo, allo scopo di prevenire o ridurre la produzione di anticorpi neutralizzanti il FVIII. Più in generale, ci proponiamo di chiarire meccanismi che offrono l’opportunità di modulare la risposta immunitaria diretta verso il FVIII somministrato, con gli obiettivi di ridurre la probabilità dello sviluppo di inibitori durante profilassi o di favorire il successo dell’immunotolleranza. I risultati di questi studi potranno permettere la messa a punto di nuove strategie finalizzate a prevenire o eradicare la presenza di anticorpi neutralizzanti il FVIII durante la terapia sostitutiva in pazienti con difetti genetici a livello di questa proteina.